Après une enfance passée au Liban, Simon Abkarian se rend à Los Angeles et y intègre une compagnie théâtrale arménienne dirigée par Gérald Papazian. De retour à Paris en 1985, il entre au Théâtre du Soleil d’Ariane Mnouchkine. La consécration, sur scène, viendra en 2001 avec Une bête sur la Lune de Richard Kalinoski, qui lui vaudra le Molière du meilleur comédien.
Au cinéma, Cédric Klapisch l’engage sur les tournages de Ce qui me meut (1989), Poisson rouge (1994) et Chacun cherche son chat (1996). Les deux hommes collaboreront à nouveau sur Ni pour, ni contre (bien au contraire) en 2003.
Attaché à ses origines arméniennes, Simon Abkarian apparaît en 2002 dans Ararat d’Atom Egoyan et Aram (id.) de Robert Kéchichian. Michel Deville l’engage pour Un monde presque paisible, un drame ayant pour cadre un atelier de confection pour dames au sortir de la guerre. Puis il joue pour la télévision dans J’ai vu tuer Ben Barka en 2005.
Simon Abkarian tourne également à l’étranger : La Vérité sur Charlie (2003) de Sally Potter, Casino Royale, le 21ème numéro des aventures de James Bond. Prendre femme de Ronit Elkabetz, auquel il participe remporte le Prix de la Critique à Venise en 2004.
Le comédien ne déserte jamais longtemps les planches. En France, il écrit et met en scène en 2008 : Pénélope Ô Pénélope. Il reçoit le Prix de la Critique. Quant à la lecture publique, c’est également un exercice qu’il pratique. Il vient de lancer le dernier opus d’Alaa El Aswany, J’aurais voulu être égyptien.